— С самого начала пандемии многие боялись появления особо смертоносного штамма вируса. Почему этого пока не случилось? По предварительной информации, новый штамм «омикрон» не привёл к резкому росту летальности. Да и в целом опасные мутации распространённых вирусов случаются не очень часто — например, даже грипп вызвал смертельную пандемию только один раз, в начале XX века. 

— Коронавирус SARS-CoV-2 — новая для человека инфекция. Она перешла в человеческую популяцию только два года назад. До этого коронавирус этого типа циркулировал в основном среди летучих мышей. Эти животные обладают очень сильной противовирусной защитой, организм летучих мышей заточен для противостояния инфекциям, поскольку они живут в очень скученных колониях. Вирусы, которые способны пробить эту защиту, должны также быть вооружены очень серьёзными системами преодоления противовирусного иммунитета. И когда такой вирус попадает к человеку, он вызывает тяжёлые заболевания, потому что человеческая иммунная противовирусная система слабее, чем у летучих мышей.

Однако, попав в организм человека, такой вирус тоже должен приспособиться к новым условиям. Поэтому первые фазы эволюции вируса — это накопление таких мутаций, которые будут приводить к его более эффективному размножению в организме человека. Это сопровождается ростом инфекционности и усилением патогенных свойств. Когда вирус активно размножается, он приспосабливается к организму человека и действует более эффективно.

Вторая фаза эволюции вируса — аттенуирование. Это приспособление вируса к организму при ослаблении его патогенности.  

• Пётр Чумаков

При этом инфекционность может расти, потому что вирусу важно быстро распространяться на новом хозяине. Однако излишняя патогенность ему не нужна. Дело не в том, что вирус якобы знает, что ему невыгодно убивать человека. Нет, просто это качество — патогенность — не востребовано в организме человека и поэтому постепенно ослабевает при накоплении мутаций. В результате вирус вызывает всё меньше летальных исходов и тяжёлых случаев.

Сейчас штамм коронавируса «омикрон» является примером второй фазы эволюции вируса, наблюдается его аттенуирование при одновременном увеличении заразности. Итогом должно стать превращение коронавируса в обычное сезонное вирусное заболевание.

В случае с «омикроном» примечательна внезапность его появления, он сразу накопил 32 мутации по сравнению с предыдущим штаммом. В Африке очень много иммунодефицитных людей, и, по всей видимости, новый штамм возник в организме именно такого человека. В его организме он прошёл тот путь эволюции, который обычно вирус проходит через большую цепочку заражений. В итоге в ускоренном режиме этот вирус превратился в менее патогенный вариант.

Впрочем, я бы не хотел никого расхолаживать, говоря о том, что бояться нечего. Нет. Пока что это — лишь оптимистичный сценарий. Мы пока не имеем достаточного числа случаев заболевания этим штаммом, чтобы заявлять о его низкой опасности. Да, по предварительным данным, пока что от него никто не умер. Но нужно понаблюдать за тем, как будет развиваться ситуация, и продолжать вакцинироваться. Потому что даже если оптимистичный сценарий верный, нельзя исключать, что штамм «омикрон» неожиданно исчезнет, как исчез в Японии штамм «дельта».

По видимости, у коронавируса есть механизм самоуничтожения. Это может случиться и со штаммом «омикрон», а ему на смену придут более болезнетворные варианты.

— Как вакцинация влияет на мутации вируса — насколько она снижает их вероятность, учитывая, что вакцинированные тоже болеют, пусть и в лёгкой форме?

— Особенность этого коронавируса в том, что даже очень иммунные люди, которые перенесли заболевание или вакцинированы, могут заразиться повторно, даже не чувствуя при этом симптомов. При этом вирус будет выделяться из носоглотки. Однако вероятность мутаций вируса в такой ситуации всё же не очень велика. Гораздо чаще новые варианты вируса возникают в организмах больных людей, особенно иммунодефицитных.

— Вы упомянули феномен исчезновения «дельты» в Японии. Не могли бы рассказать об этом подробней? Случалось ли подобное когда-то раньше?

— Нет, это новая гипотеза одного из японских исследователей. Гипотеза, на первый взгляд, экстравагантная. Потому что обычно эволюция идёт таким путём, что выживает сильнейший — наиболее жизнеспособный. А в этом случае произошло, напротив, эволюционное самозатухание вируса. Согласно гипотезе, это связано с мутацией в гене NSP-14. Это один из неструктурных белков коронавируса, не входящий в состав вирусной частицы. Он нужен для поддержания репликации вируса, корректирует правильность считывания генома, исправляет ошибки. Если этот белок не функционирует, то вирус начинает с большой скоростью накапливать мутации, включая летальные. Они приводят к тому, что вирус уже не может размножаться.

Не знаю, подтвердится ли эта гипотеза, однако, когда в Японии секвенировали варианты коронавируса до того, как он исчез, оказалось, что там действительно были мутации белка NSP-14.

Более того, предыдущая вспышка SARS-1 в 2003 году тоже затухла сама по себе, её даже не успели подавить вакциной.

Что касается «омикрона», я пока не видел никаких данных о том, что у него повреждён белок NSP-14. Однако этого нельзя исключать, это объяснило бы скорость накопления в нём мутаций.

— Ещё говорят, что штамм «омикрон» очень сильно отличается от других штаммов и что в нём нашли элемент генома человека, который также есть в вирусе простуды. И что это делает его менее заметным для иммунной системы.

— Нет, что это элемент генома человека — это ерунда. Это маленькая вставка. И когда мы говорим о последовательности, допустим, трёх аминокислот, такая последовательность может встречаться и в человеке, и в растении — где угодно.

— Недавно вы сказали, что омикрон-штамм может выступить в качестве естественной вакцины. А были такие прецеденты раньше?

—  Может быть, были, но они не зафиксированы. Однако что такое «живая вакцина»? Это просто вирус, который не имеет высокой патогенности, но вызывает иммунный ответ. Обычно такой непатогенный штамм делают искусственно. Например, полиомиелитная вакцина была создана путём селекции, были отобраны вирусы, которые утратили способность поражать нервные клетки. При этом они хорошо размножаются в кишечнике и вызывают стойкий иммунитет против полиомиелита. Живая вакцина против кори тоже была создана на основе патогенного вируса кори, который приобрёл свойства непатогенности.

Природа тоже может создавать такие вирусы. И природная аттенуация вирусного штамма — это, по сути, именно такой процесс. Такой вирус вытесняет патогенные варианты и создаёт иммунную прослойку, которая уже не позволяет новому патогенному варианту вызвать заболевание.

— Ранее в Университете Глазго провели исследование, в результате которого выяснилось, что люди очень редко болеют одновременно двумя вирусными заболеваниями. Однако точное объяснение этого тогда найти не удалось. Есть ли сейчас какие-то гипотезы на этот счёт? И можно ли использовать «конкуренцию» вирусов в полезных целях, существуют ли подобные проекты?

— Да, есть такое правило, хотя из него тоже бывают исключения. В основе этого явления лежит феномен интерференции. Когда человек или животное заражается вирусом, в ответ в организме вырабатывается интерферон — противовирусный белок. Он циркулирует по всему организму, клетки в ответ вырабатывают противовирусное состояние. И другому вирусу будет уже очень трудно внедриться в организм в это время. Однако некоторые вирусы вырабатывают противодействие интерфероновому механизму — тогда возможна сочетанная инфекция. Возможно также одновременное заражение двумя вирусами, когда первый вирус ещё не вызвал противовирусное состояние.

• Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН

— А учёные думали над тем, чтобы как-то использовать этот интерфероновый механизм для борьбы с болезнями?

— Конечно. Такие исследования проводились в 1970-е годы, я принимал в них участие. Есть целый ряд непатогенных вирусов, которые обычно обитают в кишечнике здоровых детей в возрасте от двух до пяти лет. Их испытывали как средство профилактики сезонных простудных вирусных инфекций. В начале 1970-х годов было проведено масштабное испытание более чем на 300 тыс. человек в шести городах СССР. В итоге заболеваемость ОРВИ среди привитых снизилась в 3,5 раза. Это очень хороший результат, такой же, как у специфических противовирусных противогриппозных вакцин.

Примечательно, что профилактика, основанная на механизме интерференции, защищает не только от одного вируса, а от многих. Поэтому такая неспецифическая профилактика очень важна именно в случае появления новых инфекций, чтобы выиграть время до создания специфической вакцины.

Тем более что такие препараты применяются в виде капель, перорально. Это не будет вызывать такого отторжения у антиваксеров.

— А сейчас разрабатываются новые препараты с этим принципом действия?

— У нас есть панель таких вирусов. Но проблема в том, что такие вещи с большим трудом пробивают себе дорогу. Например, нам не удалось убедить использовать этот метод во время нынешней пандемии. Потому что наш подход очень дешёвый, он не очень интересен для бизнеса. Ведь на выпуск вакцин выделяются большие деньги.

Но я уверен, что мы вступаем в такое время, когда вирусы могут использоваться и в качестве оружия. Поэтому нужно иметь стратегический запас экстренных средств защиты. И надеюсь, что в итоге собранный нами запас непатогенных вирусов будет использован и признан в качестве такого средства.

— Раз вирусы могут конкурировать и вытеснять друг друга, не рассматривается ли научным сообществом, к примеру, идея создать генно-инженерными методами не опасный, но очень контагиозный штамм SARS-CoV-2, чтобы вытеснить те его штаммы, которые приводят к высокой летальности?

— Это отличный вопрос. Вообще я считаю, чтобудущее вакцинологии — это живые вакцины. Просто сейчас мы идём проторённым путём, создаём традиционные вакцины. Либо это инактивированный вирус, либо какие-то генные инженерные продукты — на основе других вирусов.

При этом аттенуированные штаммы можно создать из любого болезнетворного вируса. Зная, какие гены участвуют в патогенезе, можно внести искусственные изменения и сделать из него такой безопасный вирус, который будет тем не менее иммуногенен и будет защищать от инфекции.

Но, к сожалению, пока что этот путь не всеми признаётся, широких работ в этом направлении не ведётся.

 — В 2020 году в интервью вы рассказали о разработке модифицированных вирусов, которые вызывают гибель раковых клеток. Мы хотели бы вернуться к этой теме. Готовятся ли клинические испытания или они уже проводятся?

— Да, эта работа продолжается, у нас есть большая панель онколитических вирусов. Почему нужна целая панель, а не один препарат? Потому что опухоли у людей очень индивидуальны. Допустим, у двух людей рак молочной железы одной и той же гистологической категории. Но на молекулярном уровне это совершенно разные заболевания, там разный набор повреждений. В том числе повреждаются такие гены, которые могут быть нужны какому-то конкретному вирусу для его репликации. И он уже не может лечить данную опухоль. Но может другой — его нужно подобрать из панели.

Конечно, такой сложный препарат трудно быстро внедрить, нужно пройти долгие этапы проверок. К сожалению, регуляторика — узкое место для биотерапии. На самом деле правила нужно очень сильно менять, чтобы создание и внедрение таких препаратов происходило быстрей. 

Пока что проведены только доклинические испытания, их итоги подводятся. Возможно, что к концу года будет какое-то заключение. После этого встанет вопрос о том, как организовать клинические испытания. Нужно будет найти инвесторов, собрать пациентов-добровольцев… Всё это затягивается на годы.

Тем не менее по своему опыту мы знаем, что эта терапия действует и абсолютно безопасна.

— Удалось ли собрать какую-то предварительную статистику?

— Собрать корректную статистику пока невозможно, потому что все случаи, с которыми мы имели дело, — это случаи четвёртой стадии заболевания.Просто потому, что только на этой стадии возможны такие эксперименты, когда уже исчерпаны все традиционные возможности.Иногда даже не успеваем препарат дать, как человек уже умер.

— Люди соглашаются принимать экспериментальный препарат, потому что им нечего уже терять?

— Да. Но всё равно такие вещи находятся в «серой» зоне законодательства. Вообще-то так нельзя делать, но мы всё равно делаем. И какая тут может быть статистика? Мы видим только отдельные случаи, когда действительно это лечение помогает, когда люди долго живут. И есть много случаев, когда улучшается состояние. Это не значит, что человек выздоровел. Потому что после, предположим, 16 курсов химиотерапии ресурсы организма всё равно уже сильно ограничены. А статистику мы получим, когда проведём клинические испытания.

— Буквально в двух словах напомните, пожалуйста, о принципе действия таких препаратов.

— Принцип такой: опухолевые клетки высокочувствительны к любым вирусам. Потому что опухолевая клетка — это не часть организма, это уже новый одноклеточный организм внутри организма. Который начинает конкурировать там со своим хозяином, развиваться в виде опухоли. По мере своей эволюции он утрачивает свойства, нужные для поддержания собственно организменных функций, включая механизмы противовирусной защиты клетки. Онколитический вирус — это вирус, не вызывающий заболевание, поэтому его можно использовать для лечения рака. Однако не каждый вирус может конкретную опухоль уничтожить. Поэтому надо иметь много разных вирусов и подбирать их под конкретного пациента.

Внутри опухоли формируется иммуносупрессивное состояние — иммунная система не может туда проникнуть. Но когда в опухоли начинает размножаться вирус, возникает воспаление, которое сопровождается выработкой массы белковых факторов. Они привлекают в опухоль компоненты иммунной системы, которые начинают усиленно атаковать раковые клетки и довершают действие вируса. Это более-менее естественный способ уничтожения раковых клеток, поэтому он практически не даёт побочных эффектов, в отличие от химии.

— В одной из своих лекций вы рассказывали, что люди начали обращать внимание на позитивное влияние вирусных заболеваний на онкологических больных около ста лет назад. Может быть, с этим явлением могут быть отчасти связаны истории о неожиданном и чудесном излечении от рака?

— Такие случаи трудно задокументировать, для этого нужно было бы изучить антитела в крови таких пациентов. Хотя, конечно, за такими случаями стоят какие-то механизмы, не исключено, что и какой-то вирус.

— Где-то в мире уже используются такие препараты для лечения пациентов?

— Сейчас во всём мире наблюдается бум этого направления исследований. Но, ксожалению, сейчас каждый разработчик делает один препарат на основе одного вируса. И в итоге выясняется, что он эффективен только для 15—20% пациентов. Мы единственные используем целую панель вирусов, в этом наше преимущество. В США есть препарат на основе рекомбинантного вируса герпеса, который применяется сейчас для лечения развитых форм меланомы. Однако прорыва в лечении он не дал — именно по той причине, что одного вируса мало, нужно в каждом случае перебирать варианты. Либо вводить коктейль. Мы считаем, что эффективнее всего использовать коктейль из трёх-пяти разных вирусов.

— Когда препараты такого типа пройдут все испытания, как будет проводиться лечение? Придётся ли пациентам ездить в какой-то один центр или можно будет внедрить эту терапию по всей стране? 

— Надеюсь, что будут клиники, отделения, которые будут специализироваться на такой терапии. Есть много способов введения препарата — нужно выбирать в зависимости от формы рака. Это станет огромным направлением для исследований, для терапии.

— А как сейчас настроено сообщество врачей-онкологов, они ждут появления на рынке таких препаратов? 

— Среди специалистов есть понимание, что онкология зашла в тупик в вопросе лечения развитых форм рака. Поэтому люди с большим энтузиазмом воспринимают все новые возможности, ждут, когда препараты пройдут испытания и регистрацию.

источник