Ученые из НМИЦ онкологии имени Н.Н.Петрова разработали метод вакцинотерапии для борьбы с раком
Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н.Петрова. Источник изображения: Наталия Михальченко
Чтобы «разбудить» иммунитет против рака, петербургские ученые разработали метод изготовления индивидуальной вакцины: собственные клетки крови пациента «знакомят» с опухолевыми антигенами и возвращают в организм, запуская процесс самоликвидации опухоли. О ходе разработке метода и возникающих барьерах для его продвижения пишет журнал об инновациях в России «Стимул».
Различать механизмы работы противоопухолевого и противовирусного иммунитета ученые научились еще в начале XX века. Об этих различиях говорил в 1910 году выдающийся российский онколог Николай Николаевич Петров, основатель Национального медицинского исследовательского центра онкологии, который сейчас носит его имя. Тогда же была сформулирована амбициозная задача онкологии — найти способ сохранить «бдительность» клеток иммунитета. Ученые нашли способ вернуть иммунным клеткам «бдительность», добиться уничтожения раковых клеток так, чтобы болезнь не возвращалась.
В организме человека за противоопухолевый иммунитет отвечают так называемые дендритные клетки. Они были открыты Ральфом Штейнманом (американский иммунолог и цитолог канадского происхождения, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине за 2011 год. Третий в истории премии лауреат, награжденный посмертно: он умер 30 сентября 2011 года в процессе обсуждения номинантов премии).
«На своей поверхности дендритные клетки несут особые рецепторы, распознающие молекулы в структуре мембраны патогенов. Они поглощают чужеродные агенты, „переваривают“ их и оставляют лишь отличительные знаки — антигены, которые демонстрируют на своей поверхности, чтобы Т-лимфоциты, или „клетки убийцы“, могли их „рассмотреть“, научиться узнавать и убивать их носителей — клетки опухоли», — рассказала «Стимулу» доктор медицинских наук, иммунолог, онколог Ирина Балдуева, заведующая научным отделом онкоиммунологии НМИЦ онкологии имени Н.Н.Петрова, врач клинической лабораторной диагностики. Дендритные клетки очень высокоспециализированные, они присутствуют в разных тканях организма.
Заведующая научным отделом онкоиммунологии НМИЦ онкологии имени Н.Н.Петрова, доктор медицинских наук, иммунолог, онколог, врач клинической лабораторной диагностики Ирина Балдуева. Источник изображения: НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова
В основе метода петербургских ученых лежит возможность получать дендритные клетки в лабораторных условиях. Их получают из моноцитов — клеток крови пациента. «В присутствии определенных ростовых факторов моноциты могут дифференцироваться либо в фагоциты, либо в дендритные клетки, — пояснила Ирина Балдуева. — Вакцина представляет собой суспензию дендритных клеток пациента, обработанных опухолевыми антигенами».
Процедура лечения представляет собой забор крови у пациента, создание из ее клеток вакцины и возвращение «обученных» распознавать рак клеток в организм больного, что по форме напоминает процедуру ЭКО. «За десять дней до предполагаемого начала лечения производится процедура забора около 100-120 миллилитров крови. Это необходимо для получения специальных клеток периферической крови — моноцитов, которые будут служить источником для приготовления индивидуальной вакцины, — рассказала Ирина Балдуева.
— Далее в присутствии определенных ростовых факторов и в сбалансированной бессывороточной среде происходит дифференцировка дендритных клеток в течение семи дней. Следующий этап — научить клетки бороться с опухолями». В лаборатории института уже накоплен банк данных так называемых опухолевых антигенов, по сути злокачественных клеток.
Дендритные клетки захватывают определенные молекулы, которые находятся на поверхности опухолевых клеток, переваривают их, демонстрируют их часть на своей поверхности. Вакцина готова. Введенные в организм «обученные», или модернизированные, дендритные клетки позволяют Т-лимфоцитам, которые называют клетками-убийцами, распознавать опухолевые клетки с тем, чтобы их уничтожить.
Вакцина вводится внутрикожно в дозе 5-20 млн клеток с интервалом 2-4 недели. Максимальный период лечения не ограничен. Если во время лечения, по оценкам врача, появятся признаки того, что болезнь не удается контролировать, или в случае возникновения непереносимых нежелательных явлений лечение прекращают.
Если контрольное обследование показало, что лечение помогло, больного переводят на вакцинацию один раз в месяц в течение года, затем один раз в три месяца, а затем один раз в полгода. При максимальной эффективности лечения вакцинотерапию отменяют, пациент проходит ежегодные профилактические осмотры.
Метод запатентован. Иммунный ответ с его помощью удается вызвать у 46-47% больных.
«Это очень перспективный метод, единственный его недостаток — вакцинный препарат готовится индивидуально для каждого человека, невозможно изготовить универсальный препарат и продавать его в аптеке», — пояснила «Стимулу» Елена Франциянц, заместитель генерального директора по науке Ростовского научно-исследовательского онкологического института (РНИОИ), специалисты которого проходили обучение в лаборатории Ирины Балдуевой.
Но если вакцинный препарат индивидуален, то сам метод строго унифицирован.
Лаборатория онкоиммунологии, где идет работа с культурами клеток. Источник изображения: Наталия Михальченко
КОМУ ПОДХОДИТ
«Универсальность лечения, а именно воздействие на иммунную систему, которая более или менее однообразна у всех больных при разных злокачественных опухолях, позволяет распространить иммунотерапевтические подходы достаточно широко для большинства онкологических пациентов и в большинстве онкологических ситуаций. Это кардинально отличает ее от таргетной терапии, в результате которой пользу получает очень узкая группа больных с конкретной мутацией», — говорит Ирина Балдуева.
Специалистам удалось остановить развитие и взять под контроль такие грозные заболевания, как меланома кожи, саркома мягких тканей, хондросаркома, рак почки. Как правило, это пациенты с исчерпанными возможностями, которые уже не отвечали на стандартные методы лечения, и только вакцинотерапия помогла добиться желаемого эффекта и сохранить им жизнь.
Вот некоторые примеры, которые мы приводим с письменного согласия пациентов.
Инженеру-механику 1963 года рождения из Санкт-Петербурга был поставлен диагноз «хондросаркома правой голени, метастазы в легких и ребрах», проведено четыре оперативных вмешательства, в том числе ампутация правой нижней конечности на уровне нижней трети бедра, а также изолированная метастазэктомия и химиоперфузия легкого. Несмотря на активное стандартное лечение, заболевание прогрессировало и по распространенности достигло четвертой стадии. В результате вакцинотерапии дендритно-клеточными вакцинами произошла стабилизация: прогрессирование заболевания было остановлено, оно больше не угрожает жизни пациента.
Домохозяйка, флорист и создатель хенд-мейд-предметов интерьера 1968 года рождения из Ленинградской области с диагнозом «меланома кожи спины, метастазы в мягкие ткани шеи» пережила три операции, в том числе по удалению надключичных лимфоузлов, и, несмотря на хирургические вмешательства, заболевание прогрессировало до третьей стадии. В результате двенадцати введений дендритной вакцины в сочетании с циклофосфамидом развитие заболевания остановлено, состояние стабилизировано.
Капитан 2-го ранга в отставке, художник из деревни Дубово (Псковская область) 1947 года рождения с диагнозом «саркома мягких тканей локтевого сустава (левая рука), метастазы в мягких тканях левого плеча и предплечья, третья стадия заболевания», прошел через семь операций, курсы лучевой и химиотерапии, но заболевание постоянно рецидивировало. В результате вакцинотерапии в сочетании с фотодинамической терапией и метрономной терапией развитие заболевания удалось остановить.
Девушка 2000 года рождения из Махачкалы (Дагестан) с диагнозом «синовиальная саркома мягких тканей левого бедра» прошла через три хирургических вмешательства, четыре курса полихимиотерапии. Активное стандартное лечение результатов не принесло, химиотерапия оказалась неэффективной, заболевание активно прогрессировало до третьей стадии. В результате пяти введений дендритно-клеточной вакцины удалось достичь полного регресса заболевания.
К сожалению, возможности лаборатории позволяют принять не более 70 пациентов в месяц. Всего пролечено уже более 600 больных.
Клеточные культуры изучаемые в лаборатории. Источник изображения: Наталия Михальченко
СУДЬБА МЕТОДА
Клеточная иммунотерапия в НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова развивается в отделении химиотерапии и инновационных технологий (ранее отделение биотерапии) и лаборатории клеточных технологий с 1998 года. Здесь разрабатываются методы приготовления противоопухолевых вакцин, изучаются культуры стволовых клеток, опухолевых клеточных линий. Лаборатория является мировым лидером, сумевшим разработать и внедрить в клиническую практику новые методы иммунотерапии (индивидуальные терапевтические противоопухолевые вакцины для больных раком почки, меланомой, саркомой и другими солидными опухолями). В 2005 году за цикл этих работ их создатели получили премию правительства РФ.
Как отметила Ирина Балдуева, в институте созданы условия, соответствующие международным стандартам Good Laboratories Practice (GLP), и образован центр коллективного пользования (ЦКП) научным оборудованием — Центр клеточных технологий, который является научно-организационной структурой, обеспечивающей на имеющемся оборудовании проведение принципиально новых фундаментальных и прикладных научных исследований, оказание услуг в области изучения гемопоэтических, стволовых, опухолевых клеток, клеток иммунной системы вне организма, иммунобиологических нарушений и иммунокоррекции у онкологических больных.
С 2001 по 2010 год лаборатория онкоиммунологии развивала свою научно-клиническую деятельность на средства грантов московского правительства, Российской академии наук, зарубежных грантов. На развитие этого научного направления выделяло средства и Министерство здравоохранения РФ.
Иммунотерапия — приоритетное направление для НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова, поэтому центр вкладывает в ее развитие и средства, полученные за счет внебюджетной деятельности. Благодаря этому лаборатория оснащена современным оборудованием второго-третьего поколения.
Дети получают лечение аутологичными дендритно-клеточными вакцинами в рамках высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП), то есть бесплатно. До 2014 года в рамках ВМП иммунотерапию на основе дендритных клеток получали и взрослые пациенты с другими диагнозами, но затем из-за изменения законодательства этот вид лечения выведен из системы ВМП, теперь пациенты оплачивают введение вакцин из собственных средств. Стоимость одного введения препарата — 43 тыс. рублей или 55 тыс. рублей (в зависимости от вида вакцины), таким образом, первый цикл введения препарата (четыре введения с промежутком две-три недели) стоит 170 тыс. рублей.
«Мы используем все возможности, чтобы снять финансовую нагрузку с пациентов: финансируем часть работ из грантов, подаем заявки в Минздрав на финансирование работ в рамках клинических исследований, — отметил директор НМИЦ онкологии им. Н.Н.Петрова Алексей Беляев. — Но расширить применение метода мы не можем, так как лечение дендритными клетками по федеральному закону о биомедицинских клеточных продуктах (ФЗ-180 от 23.06.2016) относится к клеточным линиям, к которым применяются жесткие требования контроля качества. Жесткий контроль можно только приветствовать, так как безопасность пациента важнее всего. Но в нашем случае лекарство индивидуально для каждого пациента, то есть прохождение прописанных в законе процедур контроля утраивает его стоимость».
Директор центра уверен, что вакцинные препараты, изготовленные из собственных клеток пациентов, ошибочно отнесены к клеточным линиям. Однако добиться изменения сложившейся практики, несмотря на постоянные многолетние усилия, НМИЦ онкологии пока не удалось.
«В настоящее время лаборатория онкоиммунологии испытывает дефицит бюджетного и грантового финансирования. Поэтому несмотря на то, что в портфеле научной лаборатории онкоиммунологии около пятнадцати разработок, пять из которых можно использовать для применения в клинике, используются только две. Остальные десять пока заморожены», — комментирует Ирина Балдуева.
Вакцины-конкуренты
Ирина Балдуева рассказала об аналогичных разработках коллег.
Первой иммунотерапевтической вакциной на основе дендритных клеток стала вакцина Provenge американской компании Dendreon Inc. Разработка принесла компании более миллиарда долларов инвестиций. Работы над Provenge начались в 1996 году, в апреле 2010-го было получено одобрение FDA на использование вакцины. Вакцина Provenge представляет собой аутологичные дендритные клетки, нагруженные таргетным антигеном PAP, который считается наиболее представленным на поверхности опухолевых клеток рака предстательной железы.
Процесс созревания нативных дендритных клеток происходит in vitro и требует дорогостоящих и сложных в производстве реагентов, таких как рекомбинантный фьюжн-белок PAP-GM-CSF. Сейчас Dendreon разрабатывает аналогичную вакцину Neuvenge для иммунотерапии рака молочной железы с белком HER2/Neu. Несмотря на значительный коммерческий успех, эффективность Provenge оказалась ниже ожидаемых показателей, прирост общей выживаемости по сравнению со средними показателями оказался всего 4,5 месяца.
Вакцина VDC2008 разработана американскими учеными. В 2008 году были получены первые результаты пилотных испытаний, в 2009-м лицензия была расширена, ее стоимость составила 15 млн долларов. Впоследствии FDA был одобрен переход к фазам I и II клинических испытаний, результаты которых пока не публикуются.
В отличие от Provenge в VDC2008 используется не один таргетный антиген, а целый спектр, что позволяет использовать ее для лечения любых солидных опухолей и должно повысить ее эффективность. Созревание дендритных клеток происходит in situ после криоабляции. Производство вакцины осуществляется по контракту британской компанией Progenitor Cell Therapy.
Компания «Томские клеточные технологии», основанная сотрудниками Сибирского государственного медицинского университета в августе 2007 года, реализует венчурный проект в сфере новых медицинских технологий. В основе проекта лежит разработка новой оригинальной методики лечения трех видов онкологических заболеваний, а также туберкулеза. Бизнес компании заключается в разработке, производстве и продаже вакцин на основе аутологичных дендритных клеток.
Проект стартовал в 2007 году, в третьем квартале 2007-го сотрудниками Томского центра венчурных инвестиций в проект были привлечены инвестиции Томского регионального венчурного фонда в размере 14 млн рублей. Затем были привлечены средства ООО «Управляющая компания „Мономах“». Компания владеет патентом РФ № 2392946
В лаборатории клеточного иммунитета РОНЦ им. Н.Н.Блохина проводят терапию с помощью вакцины на основе дендритных клеток. Это одна из старейших и авторитетнейших групп в данной области с огромным опытом работы.
В отделении онкопроктологии РОНЦ под руководством доктора медицинских наук профессора Юрия Барсукова при диссеминированном колоректальном раке выполняются циторедуктивные операции с последующим созданием и использованием аутологичной вакцины на основе дендритных клеток. В РОНЦ есть ряд других групп, занимающихся изучением вакцин на основе дендритных клеток: отделение клинической фармакологии и химиотерапии под руководством доктора медицинских наук профессора Сергея Тюляндина, лаборатория экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей под руководством доктора медицинских наук, профессора Анатолия Барышникова.
Центр иммунотерапии и клеточных технологий (ЦИКТ) в Новосибирске стал неформальным объединением медицинских учреждений, заинтересованных во внедрении иммунотерапевтических и клеточных технологий в клиническую практику. Основан на базе ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, который владеет патентом № 2262941
В ЦИКТ разработана и клинически апробирована противоопухолевая ксеногенная полиантигенная вакцина (патенты РФ № 2192883 и № 2192884). Разработан также новый метод получения индивидуальных поликлональных Т-клеточных вакцин, предназначенных для лечения аутоиммунных заболеваний. Получили свое развитие технологии, основанные на трансплантации стволовых клеток. Разработан новый метод концентрации стволовых клеток в очаге тканевого повреждения. Определены важные условия, способствующие реализации регенеративного потенциала трансплантированных стволовых клеток.
0 комментариев